WellCareMedicalCentre.com

Antiretrovirale og ikke bare.: Alle behandlinger for AIDS

Vesentlige og spennende skritt har blitt gjort i behandlingen av HIV de siste to årene. Dette har gjort det mulig at denne forbedring kan oppsummeres i følgende punkter:

  • en bedre forståelse av patogenesen av skaden HIV-produkter;
  • muligheten til å bestemme den virale last, og har således en direkte parameter av selve replikasjon viral;
  • tilgjengeligheten av nye legemidler med potent antiretroviral aktivitet;.
  • forståelse for behovet for å bruke terapeutiske kombinasjoner med flere medikamenter samtidig

World Conference on HIV-infeksjon holdt i Vancouver, Canada, 1996 har blitt en milepæl i historien av sykdommen, fordi for første gang ble vist resultatene av nye terapeutiske kombinasjoner, og for første gang du kom til hypoteser muligheten for å utrydde infeksjonen. Mottoet mente av dr. David Ho, "Hit Early, Hit Hard", har radikalt endret den terapeutiske holdningen mot infeksjon, noe som førte til terapi som begynte tidligere enn det ble gjort tidligere. Begrunnelsen for denne strategien er å starte så snart som mulig terapi for å blokkere viral replikasjon når immunsystemet er mer effektiv og derfor i stand til fullt ut å gjenopprette sine funksjoner, og før de oppstår mutasjoner i det virale populasjonen kan . indusere resistens til terapi selv
i klinisk praksis denne teori kolliderer med andre aspekter:

  • den vanskelige toleranse av medikamenter, noe som kan føre til bivirkninger som krever suspensjonen, og som krever en betydelig innsats på en del av pasientens å være i samsvar med de doser og metoder for rekruttering;
  • muligheten for utvikling av resistens, i stand til å gjengi ineffektiv virkningen av narkotika;
  • det vanskelig gjennomtrengning av stoffer i forskjellige distrikter av organismen, den såkalte helligdommer som derfor ikke kan angripes av viruset.

Av disse grunnene antas det i dag at utryddelsen av infeksjonen ikke er mulig med verktøyene som er tilgjengelige, mens det antas at et oppnåelig mål kan være å kronisere infeksjonen, det vil si å stoppe evolusjonen på ubestemt tid. For dette formål, før en antiretroviral behandling påbegynnes, er det også hensiktsmessig å også vurdere behandlingsmulighetene som kan være nyttige i det andre tiltaket, dvs. etter en eventuell feil i startregimet. Av denne grunn, mange forfattere foretrekker i dag starter en behandling med en såkalt regimet protease-sparing, dvs. "sparer av protease" hemmere: denne tilnærmingen består i å starte med en forening som inneholder en NNRTI stedet for IP, slik som å forbedre pasientens etterlevelse (større toleranse og færre bivirkninger av NNRTI respekterer til IP) og samtidig bevare effektiviteten av IP i tilfelle av en mulig behandlingssvikt.
Dette terapeutisk strategi er støttet av kliniske studier som har sammenlignet regimer Indinavir ( en protease-inhibitor) med tilsvarende ordninger basert på ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer så som nevirapin (Studio Atlantic) eller efavirenz (DuPont Study 006). En lignende studie, NAC Studio 3005, men har sammenlignet med en kombinasjon av tre RTI innehold Abacavir ordningen inneholder Indinavir, viser igjen en tilsvarende virkning.
er for tiden tilgjengelig i italiensk 11 antiretrovirale medikamenter som tilhører tre forskjellige farmakologiske klasser, hver med en annen virkningsmekanisme. Alle disse stoffene er ikke i stand til å drepe viruset, men de virker ved å blokkere replikasjonen. Slike medikamenter er derfor for tiden ikke er helbredende, og pasienter i behandling, selv om de har et detekterbart virusnivå i blodet, men må alltid betraktes som potensielt smittefarlig.

Nukleosid Revers transkriptase inhibitorer av (RTI)

Legemidlene i denne klassen var de første til å bli brukt i behandlingen av HIV-infeksjon; stamfar av disse faktum, zidovudin (AZT), er blitt benyttet siden 1987. Resultatene som ble oppnådd, men de var bare forbigående, og dette var på grunn av det faktum at dens bruk i monoterapi hurtig forårsaket utbruddet av motstanden.
Mekanisme: disse stoffene er i stand til å inhibere virusreplikasjonsprosessen ved å blokkere transkripsjonen av viral RNA til proviralt DNA; De fungerer erstatte den nitrogenholdige baser under transkripsjon, slik at den provirale DNA nydannede er ufullstendig, og derfor ute av stand til å produsere nye virale partikler. Tabellen nedenfor viser RTI tiden registrert i Italia medikamenter
Fordeler og ulemper ved genotypisk Motstandstest

Test genotypisk
Fordelene Ulemper
-. Relativt enkle å utføre
- tilgjengelig overalt
- Rask respons
- gjør det mulig å oppdage "fast punkt" mutasjoner før de forårsaker endringer i fenotype
- den oppdager tilstedeværelsen av mindre virusvarianter
- tolkningen krever forkunnskaper i mutasjoner som forårsaker resistens
- kan ikke bestemme virkningen av mutasjonene på viral fenotype

inhibitorer ikke-nukleosid revers transkriptase av (NNRTI)

Denne klassen av medikamenter ble oppdaget for 10 år siden, men deres utvikling ble hemmet av de dårlige resultater som oppnås ved bruk i monoterapi, noe som førte til en rask utvikling av resistens
Mekanisme:. til og med disse, slik som narkotika av den foregående klasse, er hemmet okser revers transkriptase, men virker via en annen mekanisme: de bindes direkte til den aktive stilling av enzymet, å blokkere virkningen finner sted, og således hindre dannelse av proviralt DNA
I Italia er for tiden registrert to stoffer som hører til dette. klasse. Disse stoffene har en god biotilgjengelighet og lang halveringstid, slik at det kan administreres kun én gang eller to ganger om dagen.

proteaseinhibitorer (PI)

er de stoffer som har radikalt endret virkningen av antiretroviral behandling, er karakterisert ved en kraftig blokkerende virkning på viral replikasjon
Mekanisme:. disse stoffene virker i den siste fasen av HIV-replikasjonssyklus, å inhibere den virale proteasen som er et enzym som gjør at modningen av nye viruspartikler gjør dem smittsomme i sin tur. De proteasehemmere som er tilgjengelig for øyeblikket, er oppført her.
Hovedårsaken til behandlingssvikt skyldes oppstart av stoffresistens; Dette skjer når viruset gjennomgår mutasjoner i sin genetiske struktur som tillater det å "unnslippe" fra stoffets handling. Ettersom mutasjoner som oppstår under replikasjonen, er det tydelig at deres inntreden er en direkte følge av en ufullstendig undertrykking av viral aktivitet, noe som skjer for eksempel i tilfelle av ukorrekt antagelse av terapi eller utilstrekkelighet av den samme.
For å redusere risikoen for at dette skjer er vesentlige av to faktorer:

  • bruke flere medikamenter i kombinasjon blant dem;
  • optimalisere pasientens etterlevelse av terapi

behandling med flere legemidler

bruken av en terapi. kombinasjon med forskjellige medikamenter kan viruset for angrep fra alle sider, og dermed redusere muligheten for at denne kan undergå mutasjoner og således utvikle resistens.

ulike studier har frem de forskjellige kliniske og virologiske effekt av monoterapi sammenlignet med anvendelsen minst 2 eller 3 legemidler. Den første studien som viste overlegenhet av triple terapi var ACTG 320; Denne studien viste at kombinasjonen AZT-3TC-IDV er mye mer effektiv enn AZT-3TC alene i å undertrykke viral replikasjon, selv hos pasienter i fremskredne stadier av infeksjonen.

For å utdype Se mer: mytene om HIV

overholdelse av behandling

overholdelse av behandling, det vil si konstant inntak og vanlig behandling, er det avgjørende for et vellykket resultat av den samme. En tilstrekkelig virologisk suksess krever tilslutning til behandlingen større enn 90%
The tilslutning til behandlingen, avhenger av ulike faktorer:.
overensstemmelse: behandlingsregimer med kombinasjonsterapi involverer antagelsen av flere tabletter per dag (enda mer enn 15!), men fremfor alt krever særlig oppmerksomhet til administreringsmetodene; Faktisk bør hvert medikament bli tatt på fastsatte tider være forsiktig for ikke å hoppe doser, og også sikker på å bli tatt på en full mage og andre faste
Length:. Behandlingen bør fortsette på ubestemt tid, slik at pasienten antiretroviral behandling bør betraktes som en kronisk pasient som stadig må ta medisiner for å forlenge overlevelsen. Avslutte behandlingen innebærer faktisk alltid gjenopptakelse av viral replikasjon og derfor progresjonen
toksisitet:. det viktigste hinderet til etterlevelse av behandling over lengre tid, imidlertid, er giftigheten av medikamentene som kan forårsake ulike bivirkninger som kan kreve suspensjon av behandling, selv i nærvær av en klinisk fordel. I et slikt tilfelle må det tas i betraktning en generell regel: i tilfelle av intoleranse eller toksisitet er alltid bedre å utsette all terapi i stedet forutsetter at redusert dose medikamenter . Dette faktum, som allerede tidligere har sett, kan favoriserer forekomsten av motstandene .

Resistance Test

problemet med legemiddelresistens er derfor den viktigste årsaken til svikt av antiretroviral terapi . Hos pasienter som ikke har respondert terapi ville derfor viktig å ha muligheten til å bestemme nøyaktig hva som medikamenter viruset har blitt resistente.
er for tiden under eksperimentell bruk to forskjellige typer tester for bestemmelse av motstanden i ' HIV til antiretrovirale legemidler. Disse testene, men ikke offisielt godkjent av FDA, når det brukes riktig i noen tilfeller er i stand til å forbedre effektiviteten av behandlingen.
IAS retningslinjene i mai 2000 at det er behov for en utholdenhetsprøve i følgende situasjoner:

  • i valg av et terapeutisk regime når tidligere behandlinger har vært mislykket, og mer generelt ved enhver anledning er det nødvendig å endre en terapi;
  • i valget av den opprinnelige behandlingsregimet, spesielt når det er mistanke om at pasienten er infisert med et virus som allerede er motstandsdyktig;
  • i gravide kvinner

to forskjellige typer av motstandsevneprøver for tiden er tilgjengelige. undersøkelsen genotypiske og fenotypiske test
genotypisk test:
HIV-genomet, det virale RNA, består av flere gener, hver av dem består i sin tur av en spesifikk nukleotidsekvens. Modifikasjoner av denne sekvensen kalles mutasjoner. Mutasjoner i nivå med genene som koder for produksjon av enzymer som er ansvarlig for viral replikasjon, revers transkriptase (RT) og protease (PR), kan føre til resistens mot legemidler som er rettet mot disse enzymer (RTI og NNRTI for første, inhibitorer proteaser for den andre). De genotypiske testene er utformet for å bestemme tilstedeværelsen av de nukleotidsekvensvariasjoner i disse genene, og er basert på genamplifikasjon teknikker (PCR) også anvendt for bestemmelsen av viral belastning.
I tabellen nedenfor er fordelene og er oppsummert . ulempene ved denne testen

test genotypiske
Fordeler ulemper
- Relativt enkle å utføre
- Tilgjengelig overalt
- Rask respons
- gjør det mulig å påvise mutasjoner "sentinel" før de forårsaker endringer i fenotypen
- Det detekterer tilstedeværelsen av mindre virale varianter
- Fortolkningen krever forutgående kunnskap om de mutasjoner som forårsaker resistens
- kan ikke bestemme virkningen av mutasjonene på viral fenotype

Gyldigheten av denne metode det har blitt demonstrert ved hjelp av to store studier, den GART og VIRADAPT, i hvilke pasienter som sviktet en behandling som inneholder en protease inhibitor ble randomisert til å modifisere terapi eller i henhold til de indikasjoner på en genotypisk test, eller i henhold til de vanlige kliniske indikasjoner. I begge studier ble det observert et bedre mønster i gruppen av pasienter som hadde modifisert behandlingen på grunnlag av genotypisk test. Hos disse pasientene ble også HIV-RNA redusert til en større grad
fenotypisk test:.
Denne testen er i stand til å teste effekten av legemidler direkte til virus dyrket i laboratoriet, hvor de ble "transplantasjon" RT og PR-gener av pasientens virus. Denne testen er imidlertid mye lengre og mer komplisert å utføre, men gir i teorien resultatene nærmere virkeligheten, og er i stand til å bestemme tilstedeværelsen av en motstand mot et bestemt legemiddel, selv om det ennå ikke er kjent bestemt mutasjon som induserer motstanden .
tabellen nedenfor oppsummerer fordelene og ulempene ved fenotypisk test

test fenotypisk
fordeler ulemper
-. gjør det mulig å påvise effekten av mutasjoner assosiert med
- det gir data for kryssresistens mellom de forskjellige stoffene
- den detekterer nærvær av mindre varianter
- og 'kostbare og tidkrevende å utføre
- kompleksiteten begrenser ytelsen noen få spesialiserte laboratorier
- lang tid

3001 VIRA studien ble utført med kriterier som ligner de som tidligere nevnt, ved hjelp av den fenotypiske heller enn hva genotypiske tester, og også i dette tilfellet har vi fått best resultater hos pasienter som hadde endret terapi på BA hvis testen.
Hva fremdeles begrenser utstrakt bruk av disse metodene er mangelen på en sikker og standardisert tolkning av resultatene.
Et forsøk på å tilveiebringe en støtte for klinikeren for tolkningen av genotypiske testing er konstruksjonen av den såkalte Virtual Phenotype , realisert av VIRCO , Belgia. Denne metoden bør tillate deg å forutsi viral fenotype basert på en stor relasjonsdatabase som registrerer genotype og fenotype av mer enn 100.000 pasienter som ble utført begge testene. Påliteligheten som denne Virtual Phenotype gjenspeiler den faktiske pasientens fenotype skal være 80% til over 95%, avhengig av type studie narkotika.

Nivå overvåking av narkotika i blodet

The dosering av mengden av medikament som er tilstede i blodet skal benyttes for å optimalisere dosen som skal gis til hver pasient, som eventuelle forskjeller i absorpsjon og fordeling av medikamentet fra person til person kan påvirke effektiviteten av behandlingen. I klinisk praksis er det ennå ikke klart om denne typen måling kan gi reelle fordeler. En nylig undersøkelse analyseres den potensielle nytten av denne overvåkning for de forskjellige klasser av legemidler: RTI er ikke ideelle kandidater på grunn av vanskeligheten (og kostnad) som møtes for å måle de aktive metabolitter av disse stoffene, som er intracellulære nukleosider ; NNRTI har lang halveringstid, slik at plasmanivåovervåking ser ut til å være overflødig; IP i stedet vises som ideelle kandidater for gjennomføring av denne undersøkelsen, fordi deres konsentrasjoner er ofte variabel og dette innvirker på effektiviteten av behandlingen og direkte.
For tiden bruken av denne metode for overvåking blir brukt av høyt spesialiserte laboratorier bare i sammenheng med kontrollerte kliniske studier.

Se Også